Pérdida súbita de visión en un ojo, dificultad para hablar, adormecimiento de un lado del cuerpo, dolor de cabeza muy intenso o inestabilidad para permanecer de pie son algunos de los síntomas que denotan que podemos estar sufriendo un accidente cerebrovascular. El tiempo en estos casos es de vital importancia.. Pero, ¿qué determina lo grave que es un ictus, más allá de cuándo se trata al paciente? Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Carlos III (CNIC) han logrado dar respuesta a esta pregunta al demostrar que la gravedad del ictus depende del momento del día en que ocurre.. La investigación, publicada en «Circulation Research», revela que los neutrófilos, las células inmunes más abundantes y primeras en responder tras un ictus, están regulados por el reloj biológico interno, lo que condiciona la perfusión cerebral, el daño tisular y la recuperación del paciente.. El ictus isquémico es una de las principales causas de muerte y discapacidad a nivel mundial. Y es el que más está aumentando dado que va ligado a la arterosclerosis (y eso a a la tensión alta, obesidad, colesterol, tabaquismo).. A pesar de los avances en el tratamiento agudo, la evolución de los pacientes sigue siendo muy variable, lo que indica la existencia de mecanismos biológicos aún poco comprendidos. Este trabajo identifica uno de ellos: la regulación circadiana de la respuesta inmune.. «En el mundo experimental hay muchos fármacos que funcionan muy bien frente al ictus, pero en la clínica todos fallan. Una investigación previa publicada en «Nature» concluyó que los ensayos en ratones se hacen durante el día que es su fase inactiva, y que en humanos, en cambio, es su fase activa. Así decidimos nosotros estudiar este efecto en los neutrófilos, unas células que tenemos para defendernos de microorganismos pero que también pueden hacernos daños», explica a este periódico la Dra. María Ángeles Moro, investigadora principal del proyecto y directora del Laboratorio de Fisiopatología Neurovascular del CNIC.. Y vieron que «durante el día esos neutrófilos en ratones son más proinflamatorios en el torrente sanguíneo. Estas células durante el día crean más trampas extracelulares y limitan la circulación en roedores y por tanto el daño cerebral es mayor. En humanos, en cambio, sería al revés, lo que explica que los infartos de noche, durante la fase inactiva de los humanos, sean más graves».. “Nuestros resultados muestran que el ictus no es un evento biológicamente homogéneo: el estado del sistema inmune en el momento en que ocurre puede determinar diferencias importantes en la gravedad y la recuperación”, incide la Dra. Moro.. Mediante modelos experimentales en ratón y datos clínicos de más de 500 pacientes, el estudio revela que, en las fases inactivas (de noche en humanos, de día en roedores), los neutrófilos adoptan un perfil más proinflamatorio y liberan con mayor intensidad trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Estas estructuras, aunque forman parte de la defensa inmunitaria, pueden obstruir la microcirculación cerebral causar inmunotrombosis y agravar la lesión.. “Esto ayuda a entender por qué pacientes con características clínicas similares pueden evolucionar de forma muy distinta”, añade Alicia García-Culebras, investigadora de la Universidad Complutense de Madrid.. Según María Isabel Cuartero, investigadora de la misma universidad, “este trabajo introduce el concepto de inflamación vascular regulada por el reloj circadiano y abre nuevas oportunidades terapéuticas”.. La investigación confirma además que estos mecanismos también están presentes en pacientes con ictus. “Los marcadores inflamatorios y de actividad de neutrófilos en sangre siguen ritmos diarios y se asocian tanto con la gravedad del ictus como con la calidad de la circulación colateral”, señalan Ignacio Lizasoain, investigador del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital 12 de Octubre (i+12) y de la Facultad de Medicina de la UCM, y Patricia Calleja, neuróloga de la Unidad de Ictus del Servicio de Neurología del mismo hospital.. Los autores concluyen que tener en cuenta el momento del día y la regulación circadiana del sistema inmune podría mejorar la eficacia de futuras terapias, abriendo la puerta a estrategias de cronoterapia más precisas. «Es importante saber que a la hora a la que hacemos los estudios clínicos, la cronobiología de los ensayos clínicas, es fundamental», añade Moro.. Además, la utilización de biomarcadores sanguíneos específicos relacionados con la inmunotrombosis podría permitir una medicina personalizada basada tanto en las características del paciente como en el momento biológico en que se produce el ictus «porque hay fármacos que tratan y protegen frente a la inmunotrombosis», precisa Moro.. Preguntada sobre si el reloj biológico influye en la gravedad del ictus tanto en ictus isquémico como hemorrágico, la investigadora explica que «en principio vemos que las diferencias en la gravedad del infarto isquémico se deben a que a ciertas horas el riego sanguíneo es mejor que en otras, pero falta ver si en el infarto hemorrágico pasa lo mismo. En principio, según los datos preliminares que tenemos, se comportan igual, pero no estamos todavía seguros. Hay que hacer más estudios», concluye Moro, que adelanta que una de las líneas de investigación futuras, es «ver que en si los neutrófilos entorpecen la circulación de forma crónica, porque esto podría explicar el desarrollo de demencias, incluido el alzhéimer. Algunos datos indican que así es».
El reloj biológico influye en la gravedad del ictus y la respuesta a los tratamientos
Pérdida súbita de visión en un ojo, dificultad para hablar, adormecimiento de un lado del cuerpo, dolor de cabeza muy intenso o inestabilidad para permanecer de pie son algunos de los síntomas que denotan que podemos estar sufriendo un accidente cerebrovascular. El tiempo en estos casos es de vital importancia.. Pero, ¿qué determina lo grave que es un ictus, más allá de cuándo se trata al paciente? Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Carlos III (CNIC) han logrado dar respuesta a esta pregunta al demostrar que la gravedad del ictus depende del momento del día en que ocurre.. La investigación, publicada en «Circulation Research», revela que los neutrófilos, las células inmunes más abundantes y primeras en responder tras un ictus, están regulados por el reloj biológico interno, lo que condiciona la perfusión cerebral, el daño tisular y la recuperación del paciente.. El ictus isquémico es una de las principales causas de muerte y discapacidad a nivel mundial. Y es el que más está aumentando dado que va ligado a la arterosclerosis (y eso a a la tensión alta, obesidad, colesterol, tabaquismo).. A pesar de los avances en el tratamiento agudo, la evolución de los pacientes sigue siendo muy variable, lo que indica la existencia de mecanismos biológicos aún poco comprendidos. Este trabajo identifica uno de ellos: la regulación circadiana de la respuesta inmune.. Estos cambios, como explica en un comunicado la Dra. María Ángeles Moro, investigadora principal del proyecto y directora del Laboratorio de Fisiopatología Neurovascular del CNIC, influyen de forma directa en la circulación colateral, la perfusión cerebral y la extensión del daño tras la interrupción del flujo sanguíneo, a través de procesos de inmunotrombosis.. “Nuestros resultados muestran que el ictus no es un evento biológicamente homogéneo: el estado del sistema inmune en el momento en que ocurre puede determinar diferencias importantes en la gravedad y la recuperación”, incide la Dra. Moro.. Mediante modelos experimentales en ratón y datos clínicos de más de 500 pacientes, el estudio revela que, en determinadas fases del día, los neutrófilos adoptan un perfil más proinflamatorio y liberan con mayor intensidad trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Estas estructuras, aunque forman parte de la defensa inmunitaria, pueden obstruir la microcirculación cerebral causar inmunotrombosis y agravar la lesión.. “Observamos que cuando los neutrófilos liberan más NETs, la circulación en los pequeños vasos se ve comprometida y el daño cerebral es mayor”, explica Sandra Vázquez-Reyes, investigadora del CNIC, actualmente en Massachusetts General Hospital / Harvard Medical School.. Por el contrario, en otras fases del ciclo circadiano, los neutrófilos muestran un comportamiento menos dañino, lo que permite una mejor perfusión y limita la progresión del ictus. “Esto ayuda a entender por qué pacientes con características clínicas similares pueden evolucionar de forma muy distinta”, añade Alicia García-Culebras, investigadora de la Universidad Complutense de Madrid.. Según María Isabel Cuartero, investigadora de la misma universidad, “este trabajo introduce el concepto de inflamación vascular regulada por el reloj circadiano y abre nuevas oportunidades terapéuticas”.. La investigación confirma además que estos mecanismos también están presentes en pacientes con ictus. “Los marcadores inflamatorios y de actividad de neutrófilos en sangre siguen ritmos diarios y se asocian tanto con la gravedad del ictus como con la calidad de la circulación colateral”, señalan Ignacio Lizasoain, investigador del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital 12 de Octubre (i+12) y de la Facultad de Medicina de la UCM, y Patricia Calleja, neuróloga de la Unidad de Ictus del Servicio de Neurología del mismo hospital.. Los autores concluyen que tener en cuenta el momento del día y la regulación circadiana del sistema inmune podría mejorar la eficacia de futuras terapias, abriendo la puerta a estrategias de cronoterapia más precisas. Además, la utilización de biomarcadores sanguíneos específicos relacionados con la inmunotrombosis podría permitir una medicina personalizada basada tanto en las características del paciente como en el momento biológico en que se produce el ictus.
